弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）虽然是一类独立疾病，但其存在明显的异质性，具有不同的临床表现、形态特点、免疫表型、分子亚群和临床预后。值得一提的是，患者一旦出现中枢神经系统（CNS）侵犯则意味着预后极差。当80岁以上高龄患者、一般状况较差，DLBCL出现了CNS侵犯怎么办？本文就将介绍这样一例患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。 东南大学附属中大医院 血液科主任医师 一84岁高龄男性患者，1年前因腹泻伴发热入院。 入院检查：颈部及两侧腹股沟淋巴结肿大，约花生米至蚕豆大小，质韧，无压痛，心脏听诊无异常，腹部膨隆，无压痛，未触及包块，肝脾肋下未触及。 实验室检查：Hb 83 g/L，WBC 9.09×109/L，PLT 272×109/L。生化全套LDH 212 U/L。 影像学检查：颈部、腋窝，腹股沟淋巴结肿大。腹膜后和盆壁淋巴结肿大。脾脏肿大。 入院后病情变化：患者反复高热39-39.5度，抗感染治疗无效；血常规进行性全血细胞减少；LDH 212 U/L升至365 U/L。 病理及免疫组化检查：骨髓有核细胞增生活跃，左侧腹股沟淋巴结病理检查：正常淋巴结结构被破坏，被大量淋巴样细胞浸润。 免疫组化：CD20（+）, CD79a(+), PAX5(+), CD3(+), CD43(+), CD10(+), Mum-1（20%）, Bcl-6（+）, Bcl-2(70%), c-Myc（40%）， Ki67（>90%）， EBER（-）, CD5（+), CD10（-), P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（5%), Pan CK（-）。 FISH检查未检测到IgH，BCL2基因融合，BCL6基因断裂重组和C-MYC基因断裂重组。骨髓检查结果提示，骨髓细胞形态，流式及骨髓病理未见异常细胞。 诊断 弥漫大B细胞淋巴瘤 III 期B组（双表型）。IPI评分4分（高危）。 制定治疗方案前，进行相关评估，患者心脏功能EF 0.72，左心房、右心室扩大，主动脉钙化，左室舒张功能减低；淋巴瘤中枢浸润风险评估，中枢浸润风险4分（高危）。遂予鞘注MTX 15 mg+Ara-C 50 mg+Dex 5 mg及R2+minCHOP方案治疗（具体用药方案：R 375 mg/m2、CTX 600 mg d1、E 40 mg d1、VDS 4 mg d1、Pre 80 mg d1-d5、来那度胺25 mg d1-d10）。治疗2疗程后评估，患者肿大的浅表淋巴结缩小、脾脏缩小。 化疗5疗程后，复查PET/CT结果如下图示。随后，患者因经济原因维持治疗2月，予来那度胺25 mg d1-d14。 患者病情发生变化，即化疗结束4月后患者因为嗜睡，思维紊乱，走路不稳入住神经科。入院查体：T 36.6度，嗜睡状态，精神萎靡，搀扶入病房，言语清晰，回答切题，余神经系统检查基本正常。浅表淋巴结无肿大，肝脾肋下未触及。 血常规Hb 98 g/L，WBC 4.6×109/L，PLT 156×109/L。LDH 323 U/L。查头颅MRI增强、头颈部MRA示，中脑导水管及四脑室周围（右侧）异常强化灶结合MR平扫信号改变，考虑Wernick脑病可能。 查PET/CT示，鞍区、左侧颞极，另侧侧脑室及四脑室周围多发FDG代谢异常增高，较前新发，考虑淋巴瘤浸润可能性大（Deauville评分5分，Lugano标准评价为疾病进展）。 双侧颈部、双侧腋窝、腹主动脉旁，左侧盆壁及双侧腹股沟数枚小淋巴结影，较前稍减少，FDG代谢均不高（Deauville评分5分，Lugano标准：疾病进展）。 结合上述检查转入血液科，患者嗜睡加重，呼之能应、反应迟钝，不能正常进食（嗜睡及呛咳），依赖鼻饲管维持营养。实验室检查血常规、生化、纤溶功能等均正常，临床诊断为继发性中枢弥漫大B细胞淋巴瘤。 本次复发治疗，予利妥昔单抗375 mg/m2，Dex 20 mg d1-d4，泽布替尼160 mg bid。治疗一周后患者高热、咳嗽、咳痰，真菌D明显增高，予美罗培南+伏立康唑治疗，持续泽布替尼80 mg qd。 治疗后再次入院，查体：意识清醒，正确回答问题，正常进食。遂拔除鼻饲管，保留导尿。予利妥昔单抗375 mg/m2，予泽布替尼160 mg bid。 8月29日复诊，意识清晰、饮食正常、大小便意识恢复，未观察到不良反应。头颅MR示，病灶明显缩小。目前为止，泽布替尼160 mg bid持续治疗中。 本例患者高龄，经详细检查属继发性中枢弥漫大B细胞淋巴瘤，不能耐受大剂量MTX化疗，此时若局限于传统治疗效果很差。遂基于既往相关研究报道：中枢弥漫大B细胞淋巴瘤大多数患者高表达MYD88和CD79B，对BTK抑制剂最为敏感，遂给予泽布替尼治疗，患者病情得到明显缓解且耐受性好，无不良反应发生。可见，高龄、体弱的中枢弥漫大B细胞淋巴瘤，泽布替尼治疗兼具疗效和安全性。 原发结外部位与患者的免疫表型和遗传特征有关，并且会影响疾病的自然病史和患者预后，其中CNS受累是一种比较罕见的表现，会使临床病程复杂化，患者往往预后极差，生存期最短。当前，原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的诱导和巩固的治疗推荐，基于大剂量甲氨蝶呤的方案。而对于复发/难治患者，则推荐BTK抑制剂和来那度胺等靶向药物，其在PCNSL的挽救治疗中具有良好的疗效，既往多项研究表明，BTK抑制剂单药或联合治疗中枢神经（CNS）侵犯的DLBCL，总缓解率高达50%-90%。这也是源于DLBCL预后不良相关的MYD88和CD79B基因突变，在原发CNS及原发睾丸这类较为特殊的免疫豁免区DLBCL中，肿瘤细胞受到较少的抗原刺激，因此可能非常依赖于由CD79B和MYD88突变所致的慢性BCR信号传导的NF-κB信号通路，这种亚型的患者可从针对MYD88/CD79B的药物中获益，如IRAK4激酶抑制剂、BTK抑制剂等。对于MYD88和CD79B突变,加上特殊部位的DLBCL,很值得尝试BTK抑制剂的。 此外，对于如该患者高龄、一般状况较差且不耐受化疗，高效、低毒的BTK抑制剂为患者提供了疗效与安全兼得的治疗。而对于能够耐受化疗患者，临床仍建议选择泽布替尼联合化疗。 关于泽布替尼： 泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。 泽布替尼自2012年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。 2019年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日，泽布替尼（百悦泽®）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。本次入院详情
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