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“泽”济新生 | 当高龄弥漫大B细胞淋巴瘤患者累及中枢神经系统(CNS),治疗期间如何兼具疗效与安全性?

来源:中国医学论坛报今日肿瘤 2022-12-06 21:40:27

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)虽然是一类独立疾病,但其存在明显的异质性,具有不同的临床表现、形态特点、免疫表型、分子亚群和临床预后。值得一提的是,患者一旦出现中枢神经系统(CNS)侵犯则意味着预后极差。当80岁以上高龄患者、一般状况较差,DLBCL出现了CNS侵犯怎么办?本文就将介绍这样一例患者的诊治经过,以期为临床提供更多借鉴。Wgg帝国网站管理系统

 
高 冲 | 主任医师

东南大学附属中大医院Wgg帝国网站管理系统

血液科主任医师Wgg帝国网站管理系统

一84岁高龄男性患者,1年前因腹泻伴发热入院。Wgg帝国网站管理系统

有高血压、胃溃疡、脑梗塞、2型糖尿病、阵发性房颤及前列腺癌(已经治愈)病史。Wgg帝国网站管理系统

本次入院详情

入院检查:颈部及两侧腹股沟淋巴结肿大,约花生米至蚕豆大小,质韧,无压痛,心脏听诊无异常,腹部膨隆,无压痛,未触及包块,肝脾肋下未触及。Wgg帝国网站管理系统

实验室检查:Hb 83 g/L,WBC 9.09×109/L,PLT 272×109/L。生化全套LDH 212 U/L。Wgg帝国网站管理系统

影像学检查:颈部、腋窝,腹股沟淋巴结肿大。腹膜后和盆壁淋巴结肿大。脾脏肿大。Wgg帝国网站管理系统

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入院后病情变化:患者反复高热39-39.5度,抗感染治疗无效;血常规进行性全血细胞减少;LDH 212 U/L升至365 U/L。Wgg帝国网站管理系统

病理及免疫组化检查:骨髓有核细胞增生活跃,左侧腹股沟淋巴结病理检查:正常淋巴结结构被破坏,被大量淋巴样细胞浸润。Wgg帝国网站管理系统

免疫组化:CD20(+), CD79a(+), PAX5(+), CD3(+), CD43(+), CD10(+), Mum-1(20%), Bcl-6(+), Bcl-2(70%), c-Myc(40%), Ki67(>90%), EBER(-), CD5(+), CD10(-), P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(5%), Pan CK(-)。Wgg帝国网站管理系统

FISH检查未检测到IgH,BCL2基因融合,BCL6基因断裂重组和C-MYC基因断裂重组。骨髓检查结果提示,骨髓细胞形态,流式及骨髓病理未见异常细胞。Wgg帝国网站管理系统

诊断  弥漫大B细胞淋巴瘤 III 期B组(双表型)。IPI评分4分(高危)Wgg帝国网站管理系统

 

治疗经过

制定治疗方案前,进行相关评估,患者心脏功能EF 0.72,左心房、右心室扩大,主动脉钙化,左室舒张功能减低;淋巴瘤中枢浸润风险评估,中枢浸润风险4分(高危)。遂予鞘注MTX 15 mg+Ara-C 50 mg+Dex 5 mg及R2+minCHOP方案治疗(具体用药方案:R 375 mg/m2、CTX 600 mg d1、E 40 mg d1、VDS 4 mg d1、Pre 80 mg d1-d5、来那度胺25 mg d1-d10)。治疗2疗程后评估,患者肿大的浅表淋巴结缩小、脾脏缩小。Wgg帝国网站管理系统

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化疗5疗程后,复查PET/CT结果如下图示。随后,患者因经济原因维持治疗2月,予来那度胺25 mg d1-d14。Wgg帝国网站管理系统

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患者病情发生变化,即化疗结束4月后患者因为嗜睡,思维紊乱,走路不稳入住神经科。入院查体:T 36.6度,嗜睡状态,精神萎靡,搀扶入病房,言语清晰,回答切题,余神经系统检查基本正常。浅表淋巴结无肿大,肝脾肋下未触及。Wgg帝国网站管理系统

血常规Hb 98 g/L,WBC 4.6×109/L,PLT 156×109/L。LDH 323 U/L。查头颅MRI增强、头颈部MRA示,中脑导水管及四脑室周围(右侧)异常强化灶结合MR平扫信号改变,考虑Wernick脑病可能。Wgg帝国网站管理系统

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查PET/CT示,鞍区、左侧颞极,另侧侧脑室及四脑室周围多发FDG代谢异常增高,较前新发,考虑淋巴瘤浸润可能性大(Deauville评分5分,Lugano标准评价为疾病进展)。Wgg帝国网站管理系统

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双侧颈部、双侧腋窝、腹主动脉旁,左侧盆壁及双侧腹股沟数枚小淋巴结影,较前稍减少,FDG代谢均不高(Deauville评分5分,Lugano标准:疾病进展)。Wgg帝国网站管理系统

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结合上述检查转入血液科,患者嗜睡加重,呼之能应、反应迟钝,不能正常进食(嗜睡及呛咳),依赖鼻饲管维持营养。实验室检查血常规、生化、纤溶功能等均正常,临床诊断为继发性中枢弥漫大B细胞淋巴瘤。Wgg帝国网站管理系统

本次复发治疗,予利妥昔单抗375 mg/m2,Dex 20 mg d1-d4,泽布替尼160 mg bid。治疗一周后患者高热、咳嗽、咳痰,真菌D明显增高,予美罗培南+伏立康唑治疗,持续泽布替尼80 mg qd。Wgg帝国网站管理系统

治疗后再次入院,查体:意识清醒,正确回答问题,正常进食。遂拔除鼻饲管,保留导尿。予利妥昔单抗375 mg/m2,予泽布替尼160 mg bid。Wgg帝国网站管理系统

8月29日复诊,意识清晰、饮食正常、大小便意识恢复,未观察到不良反应。头颅MR示,病灶明显缩小。目前为止,泽布替尼160 mg bid持续治疗中。Wgg帝国网站管理系统

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病 例 小 结

本例患者高龄,经详细检查属继发性中枢弥漫大B细胞淋巴瘤,不能耐受大剂量MTX化疗,此时若局限于传统治疗效果很差。遂基于既往相关研究报道:中枢弥漫大B细胞淋巴瘤大多数患者高表达MYD88和CD79B,对BTK抑制剂最为敏感,遂给予泽布替尼治疗,患者病情得到明显缓解且耐受性好,无不良反应发生。可见,高龄、体弱的中枢弥漫大B细胞淋巴瘤,泽布替尼治疗兼具疗效和安全性。Wgg帝国网站管理系统

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思考与体会

原发结外部位与患者的免疫表型和遗传特征有关,并且会影响疾病的自然病史和患者预后,其中CNS受累是一种比较罕见的表现,会使临床病程复杂化,患者往往预后极差,生存期最短。当前,原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的诱导和巩固的治疗推荐,基于大剂量甲氨蝶呤的方案。而对于复发/难治患者,则推荐BTK抑制剂和来那度胺等靶向药物,其在PCNSL的挽救治疗中具有良好的疗效,既往多项研究表明,BTK抑制剂单药或联合治疗中枢神经(CNS)侵犯的DLBCL,总缓解率高达50%-90%。这也是源于DLBCL预后不良相关的MYD88和CD79B基因突变,在原发CNS及原发睾丸这类较为特殊的免疫豁免区DLBCL中,肿瘤细胞受到较少的抗原刺激,因此可能非常依赖于由CD79B和MYD88突变所致的慢性BCR信号传导的NF-κB信号通路,这种亚型的患者可从针对MYD88/CD79B的药物中获益,如IRAK4激酶抑制剂、BTK抑制剂等。对于MYD88和CD79B突变,加上特殊部位的DLBCL,很值得尝试BTK抑制剂的。Wgg帝国网站管理系统

此外,对于如该患者高龄、一般状况较差且不耐受化疗,高效、低毒的BTK抑制剂为患者提供了疗效与安全兼得的治疗。而对于能够耐受化疗患者,临床仍建议选择泽布替尼联合化疗。Wgg帝国网站管理系统

关于泽布替尼:Wgg帝国网站管理系统

泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构,对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低,可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用,从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明,使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。Wgg帝国网站管理系统

泽布替尼自2012年6月正式立项研发,如今在全球的临床试验中,包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤(FL)等,泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。Wgg帝国网站管理系统

2019年11月15日,泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市,用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者,打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日,泽布替尼(百悦泽®)获中国国家药品监督管理局批准,在中国上市。Wgg帝国网站管理系统